信号通路
  • Anti-infection
    Arenavirus
    Bacterial
    CMV
    Enterovirus
    Filovirus
    Fungal
    HBV
    HCV
    HIV
    HSV
    Influenza Virus
    Parasite
    Reverse Transcriptase
    RSV
    SARS-CoV
    Virus Protease
  • Antibody-drug Conjugate/ADC Related
    ADC Cytotoxin
    ADC Linker
    Drug-Linker Conjugates for ADC
    PROTAC-linker Conjugate for PAC
  • Apoptosis
    Apoptosis
    FKBP
    Bcl-2 Family
    c-Myc
    Caspase
    DAPK
    Ferroptosis
    IAP
    MDM-2/p53
    PKD
    RIP kinase
    Survivin
    Thymidylate Synthase
    TNF Receptor
  • Autophagy
    Autophagy
    LRRK2
    Mitophagy
    ULK
  • Cell Cycle/DNA Damage
    Antifolate
    APC
    ATM/ATR
    Aurora Kinase
    Casein Kinase
    CDK
    Checkpoint Kinase (Chk)
    CRISPR/Cas9
    Deubiquitinase
    DNA Alkylator/Crosslinker
    DNA-PK
    DNA/RNA Synthesis
    Eukaryotic Initiation Factor (eIF)
    G-quadruplex
    Haspin Kinase
    HDAC
    HSP
    IRE1
    Kinesin
    LIM Kinase (LIMK)
    Microtubule/Tubulin
    Mps1
    Nucleoside Antimetabolite/Analog
    p97
    PAK
    PARP
    PERK
    Polo-like Kinase (PLK)
    PPAR
    RAD51
    ROCK
    Sirtuin
    SRPK
    Telomerase
    TOPK
    Topoisomerase
    Wee1
  • Cytoskeleton
    Arp2/3 Complex
    Dynamin
    Gap Junction Protein
    Integrin
    Kinesin
    Microtubule/Tubulin
    Mps1
    Myosin
    PAK
  • Epigenetics
    AMPK
    Aurora Kinase
    DNA Methyltransferase
    Epigenetic Reader Domain
    HDAC
    Histone Acetyltransferase
    Histone Demethylase
    Histone Methyltransferase
    JAK
    MicroRNA
    PARP
    PKC
    Protein Arginine Deiminase
    TAM Receptor
    Sirtuin
  • GPCR/G Protein
    5-HT Receptor
    Adenosine Receptor
    Adenylate Cyclase
    Adiponectin Receptor
    Adrenergic Receptor
    Angiotensin Receptor
    Bombesin Receptor
    Bradykinin Receptor
    Cannabinoid Receptor
    CaSR
    CCR
    CGRP Receptor
    Cholecystokinin Receptor
    CRFR
    CXCR
    Dopamine Receptor
    EBI2/GPR183
    Endothelin Receptor
    GHSR
    Glucagon Receptor
    Glucocorticoid Receptor
    GNRH Receptor
    GPCR19
    GPR109A
    GPR119
    GPR120
    GPR139
    GPR40
    GPR55
    GPR84
    Guanylate Cyclase
    Histamine Receptor
    Imidazoline Receptor
    Leukotriene Receptor
    LPL Receptor
    mAChR
    MCHR1 (GPR24)
    Melanocortin Receptor
    Melatonin Receptor
    mGluR
    Motilin Receptor
    Neurokinin Receptor
    Neuropeptide Y Receptor
    Neurotensin Receptor
    Opioid Receptor
    Orexin Receptor (OX Receptor)
    Oxytocin Receptor
    P2Y Receptor
    Prostaglandin Receptor
    Protease-Activated Receptor (PAR)
    Ras
    RGS Protein
    Sigma Receptor
    Somatostatin Receptor
    TSH Receptor
    Urotensin Receptor
    Vasopressin Receptor
  • Immunology/Inflammation
    Arginase
    Aryl Hydrocarbon Receptor
    CCR
    Complement System
    COX
    CXCR
    FLAP
    Histamine Receptor
    IFNAR
    Interleukin Related
    IRAK
    MyD88
    NO Synthase
    NOD-like Receptor (NLR)
    PD-1/PD-L1
    PGE synthase
    Salt-inducible Kinase (SIK)
    SPHK
    STING
    Thrombopoietin Receptor
    Toll-like Receptor (TLR)
    CD73
    Reactive Oxygen Species
    Galectin
  • JAK/STAT Signaling
    EGFR
    JAK
    Pim
    STAT
  • MAPK/ERK Pathway
    ERK
    JNK
    KLF
    MAP3K
    MAP4K
    MAPKAPK2 (MK2)
    MEK
    Mixed Lineage Kinase
    MNK
    p38 MAPK
    Raf
    Ribosomal S6 Kinase (RSK)
  • Membrane Transporter/Ion Channel
    ATP Synthase
    BCRP
    Calcium Channel
    CFTR
    Chloride Channel
    CRAC Channel
    CRM1
    EAAT2
    GABA Receptor
    GlyT
    HCN Channel
    iGluR
    Monoamine Transporter
    Monocarboxylate Transporter
    Na+/Ca2+ Exchanger
    Na+/HCO3- Cotransporter
    Na+/K+ ATPase
    nAChR
    NKCC
    P-glycoprotein
    P2X Receptor
    Potassium Channel
    Proton Pump
    SGLT
    Sodium Channel
    TRP Channel
    URAT1
  • Metabolic Enzyme/Protease
    15-PGDH
    5 alpha Reductase
    5-Lipoxygenase
    Acetyl-CoA Carboxylase
    Acyltransferase
    Adenosine Deaminase
    Adenosine Kinase
    Aldehyde Dehydrogenase (ALDH)
    Aldose Reductase
    Aminoacyl-tRNA Synthetase
    Aminopeptidase
    Angiotensin-converting Enzyme (ACE)
    Arginase
    ATGL
    ATP Citrate Lyase
    Carbonic Anhydrase
    Carboxypeptidase
    Cathepsin
    CETP
    COMT
    Cytochrome P450
    Dipeptidyl Peptidase
    Dopamine β-hydroxylase
    Drug Metabolite
    E1/E2/E3 Enzyme
    Elastase
    Endogenous Metabolite
    Enolase
    FAAH
    FABP
    Factor Xa
    Farnesyl Transferase
    Fatty Acid Synthase (FAS)
    FXR
    Glucokinase
    GSNOR
    Gutathione S-transferase
    HCV Protease
    Hexokinase
    HIF/HIF Prolyl-Hydroxylase
    HIV Integrase
    HIV Protease
    HMG-CoA Reductase (HMGCR)
    HSP
    Indoleamine 2,3-Dioxygenase (IDO)
    Isocitrate Dehydrogenase (IDH)
    Lactate Dehydrogenase
    LXR
    MAGL
    Mineralocorticoid Receptor
    Mitochondrial Metabolism
    MMP
    NADPH Oxidase
    Nampt
    NEDD8-activating Enzyme
    Neprilysin
    PAI-1
    PDHK
    PGC-1α
    Phosphatase
    Phosphodiesterase (PDE)
    Phospholipase
    Procollagen C Proteinase
    Proteasome
    Pyruvate Kinase
    RAR/RXR
    Renin
    ROR
    Ser/Thr Protease
    SGK
    Stearoyl-CoA Desaturase (SCD)
    Thrombin
    Tryptophan Hydroxylase
    Tyrosinase
    Xanthine Oxidase
    Glutaminase
    Glutathione Peroxidase
  • Neuronal Signaling
    5-HT Receptor
    AChE
    Adenosine Kinase
    Amyloid-β
    Beta-secretase
    CaMK
    CGRP Receptor
    COMT
    Dopamine Receptor
    Dopamine Transporter
    FAAH
    GABA Receptor
    GlyT
    iGluR
    Imidazoline Receptor
    mAChR
    Melanocortin Receptor
    Melatonin Receptor
    Monoamine Oxidase
    nAChR
    Neurokinin Receptor
    Opioid Receptor
    Serotonin Transporter
    γ-secretase
  • NF-κB
    IKK
    Keap1-Nrf2
    MALT1
    NF-κB
  • PI3K/Akt/mTOR
    Akt
    AMPK
    ATM/ATR
    DNA-PK
    GSK-3
    MELK
    mTOR
    PDK-1
    PI3K
    PI4K
    PIKfyve
    PTEN
  • PROTAC
    E3 Ligase Ligand-Linker Conjugate
    Ligand for E3 Ligase
    PROTAC
    PROTAC Linker
    PROTAC-linker Conjugate for PAC
    Ligand for Target Protein for PROTAC
    SNIPER
    Target Protein Ligand-Linker Conjugate
  • Protein Tyrosine Kinase/RTK
    Ack1
    ALK
    Bcr-Abl
    BMX Kinase
    Btk
    c-Fms
    c-Kit
    c-Met/HGFR
    Discoidin Domain Receptor
    DYRK
    EGFR
    Ephrin Receptor
    FAK
    FGFR
    FLT3
    IGF-1R
    Insulin Receptor
    IRAK
    Itk
    PDGFR
    PKA
    Pyk2
    ROS
    Src
    Syk
    TAM Receptor
    Trk Receptor
    VEGFR
    RET
  • Stem Cell/Wnt
    Casein Kinase
    ERK
    Gli
    GSK-3
    Hedgehog
    Hippo (MST)
    JAK
    Notch
    Oct3/4
    PKA
    Porcupine
    ROCK
    sFRP-1
    Smo
    STAT
    TGF-beta/Smad
    Wnt
    YAP
    β-catenin
    γ-secretase
  • TGF-beta/Smad
    PKC
    ROCK
    TGF-beta/Smad
    TGF-β Receptor
  • Vitamin D Related
    VD/VDR
  • Others
    Androgen Receptor
    Aromatase
    Estrogen Receptor/ERR
    Progesterone Receptor
    Thyroid Hormone Receptor
    Others
  • Inhibitory Antibodies
  • Cytokines
  • ADC
  • Epigenetic Reader Dom

Nature:解决长达几十年的争论!人类大脑海马体在一生中都会产生未成熟的神经元

        在一项新的研究中,来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员领导的一个研究团队使用先进的技术表明,在大脑的一个关键记忆区域---海马体---中,未成熟的可塑性神经元在人类的整个生命周期中都大量存在。这一发现有望能够解决关于“成体神经发生(adult neurogenesis)”--在成熟的人类大脑中产生新的未成熟神经元---的长期争议。这一发现也为深入研究成体神经发生及其在记忆、情绪、行为和大脑疾病中的作用铺平了道路。相关研究结果发表在2022年7月21日的Nature期刊上,论文标题为“Molecular landscapes of human hippocampal immature neurons across lifespan”。

        论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院神经科学教授Hongjun Song博士说,“许多哺乳动物在一生中都会在大脑中产生新的神经元,这在大脑的可塑性---随着时间的推移而改变和适应的能力---中发挥着关键作用。这种自我修复的能力在大脑受损时尤其重要,这是在中风或脑损伤期间发生的情况。这种可塑性对于理解像阿尔茨海默病这样的疾病也很重要,这些疾病影响了患者的记忆以及其他功能。”

        人类成体神经发生的存在已经被争论了几十年。近一个世纪以来,神经科学家们认为,一旦哺乳动物的大脑成熟,就不会有新的神经元产生---现有的神经元必须持续到整个成年期。最终,有些研究已开始提供证据表明,在小鼠、人类和其他哺乳动物的成年大脑中,特别是在嗅觉区域和海马体中,有新产生的、未成熟的神经元。海马体中的未成熟神经元过去和现在都特别令人感兴趣,因为这个大脑区域在学习、记忆和情绪调节方面发挥着重要作用,并且这些未成熟的神经元在阿尔茨海默病患者的大脑中减少了。

        然而,在过去的几年里,其他研究没有发现人类海马体有明显的成体神经生成的证据。对神经科学家们来说,解决这一争论一直很困难,因为他们还没有一种简单、灵敏和特异性的方法来确定成年人类大脑组织样本中新产生的未成熟神经元。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院神经科学教授Guo-li Ming(另一名论文共同通讯作者)、Song及其研究团队在两个强大且相对较新的工具的帮助下克服了这个挑战。

第一种工具是单核RNA测序(snRNA-seq),它基本上记录了任何单个细胞中的所有基因活性。第二种工具是机器学习,这是一种人工智能,在这项新的研究中,这些作者用它来筛选小鼠和人类的庞大的基因活性数据集,以了解成熟和未成熟的海马体神经元之间的微妙差异。

        利用这些方法,这些作者在从婴儿到92岁的人的一系列人类大脑样本中证实了未成熟的海马体神经元---主要是一种叫做颗粒细胞(granule cell)的类型---的存在。未成熟的颗粒细胞通常至少占颗粒细胞群体的百分之几,甚至在老年人的大脑中也是如此。他们在成年人类大脑的其他区域没有发现大量的未成熟神经元。

婴儿海马体的snRNA-seq数据集特征。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04912-w。

        这一分析发现了一种广泛的未成熟颗粒细胞特有的基因活性模式,并显示了这种模式在正常衰老过程中发生变化,在人类和小鼠之间的差异,以及在阿尔茨海默病中发生改变。与之前的研究相一致,这些作者发现阿尔茨海默病患者的大脑中所有颗粒细胞中未成熟颗粒细胞的比例大大降低,与年龄匹配的非阿尔茨海默病患者的大脑相比降低了一半以上。

        通过进一步提出这种类型的分析在探索疾病起源方面的力量,这些作者观察了整个生命周期内未成熟颗粒细胞中已知的关于包括阿尔茨海默病和自闭症谱系障碍在内的大脑疾病的风险基因的表达。他们发现在相关疾病出现的年龄,其中的几个风险基因开始在未成熟的颗粒细胞中表达。

        这项新的研究包括鉴定海马体祖细胞,这些祖细胞源自神经干细胞,并产生新的颗粒细胞。这些实验表明海马体祖细胞相对稀少,但可作为新颗粒细胞的稳定来源,这些新产生的颗粒细胞成熟速度非常缓慢,需要一年或更长的时间。

        Ming说,“在未来,我们希望这种类型的研究可以帮助进一步了解精神疾病和阿尔茨海默病等大脑疾病的原因,从而为治疗这些疾病提供可能性。”


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