Nature：解决长达几十年的争论！人类大脑海马体在一生中都会产生未成熟的神经元

        在一项新的研究中，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员领导的一个研究团队使用先进的技术表明，在大脑的一个关键记忆区域---海马体---中，未成熟的可塑性神经元在人类的整个生命周期中都大量存在。这一发现有望能够解决关于“成体神经发生（adult neurogenesis）”--在成熟的人类大脑中产生新的未成熟神经元---的长期争议。这一发现也为深入研究成体神经发生及其在记忆、情绪、行为和大脑疾病中的作用铺平了道路。相关研究结果发表在2022年7月21日的Nature期刊上，论文标题为“Molecular landscapes of human hippocampal immature neurons across lifespan”。

        论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院神经科学教授Hongjun Song博士说，“许多哺乳动物在一生中都会在大脑中产生新的神经元，这在大脑的可塑性---随着时间的推移而改变和适应的能力---中发挥着关键作用。这种自我修复的能力在大脑受损时尤其重要，这是在中风或脑损伤期间发生的情况。这种可塑性对于理解像阿尔茨海默病这样的疾病也很重要，这些疾病影响了患者的记忆以及其他功能。”

        人类成体神经发生的存在已经被争论了几十年。近一个世纪以来，神经科学家们认为，一旦哺乳动物的大脑成熟，就不会有新的神经元产生---现有的神经元必须持续到整个成年期。最终，有些研究已开始提供证据表明，在小鼠、人类和其他哺乳动物的成年大脑中，特别是在嗅觉区域和海马体中，有新产生的、未成熟的神经元。海马体中的未成熟神经元过去和现在都特别令人感兴趣，因为这个大脑区域在学习、记忆和情绪调节方面发挥着重要作用，并且这些未成熟的神经元在阿尔茨海默病患者的大脑中减少了。

        然而，在过去的几年里，其他研究没有发现人类海马体有明显的成体神经生成的证据。对神经科学家们来说，解决这一争论一直很困难，因为他们还没有一种简单、灵敏和特异性的方法来确定成年人类大脑组织样本中新产生的未成熟神经元。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院神经科学教授Guo-li Ming（另一名论文共同通讯作者）、Song及其研究团队在两个强大且相对较新的工具的帮助下克服了这个挑战。

第一种工具是单核RNA测序（snRNA-seq），它基本上记录了任何单个细胞中的所有基因活性。第二种工具是机器学习，这是一种人工智能，在这项新的研究中，这些作者用它来筛选小鼠和人类的庞大的基因活性数据集，以了解成熟和未成熟的海马体神经元之间的微妙差异。

        利用这些方法，这些作者在从婴儿到92岁的人的一系列人类大脑样本中证实了未成熟的海马体神经元---主要是一种叫做颗粒细胞（granule cell）的类型---的存在。未成熟的颗粒细胞通常至少占颗粒细胞群体的百分之几，甚至在老年人的大脑中也是如此。他们在成年人类大脑的其他区域没有发现大量的未成熟神经元。

婴儿海马体的snRNA-seq数据集特征。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04912-w。

        这一分析发现了一种广泛的未成熟颗粒细胞特有的基因活性模式，并显示了这种模式在正常衰老过程中发生变化，在人类和小鼠之间的差异，以及在阿尔茨海默病中发生改变。与之前的研究相一致，这些作者发现阿尔茨海默病患者的大脑中所有颗粒细胞中未成熟颗粒细胞的比例大大降低，与年龄匹配的非阿尔茨海默病患者的大脑相比降低了一半以上。

        通过进一步提出这种类型的分析在探索疾病起源方面的力量，这些作者观察了整个生命周期内未成熟颗粒细胞中已知的关于包括阿尔茨海默病和自闭症谱系障碍在内的大脑疾病的风险基因的表达。他们发现在相关疾病出现的年龄，其中的几个风险基因开始在未成熟的颗粒细胞中表达。

        这项新的研究包括鉴定海马体祖细胞，这些祖细胞源自神经干细胞，并产生新的颗粒细胞。这些实验表明海马体祖细胞相对稀少，但可作为新颗粒细胞的稳定来源，这些新产生的颗粒细胞成熟速度非常缓慢，需要一年或更长的时间。

        Ming说，“在未来，我们希望这种类型的研究可以帮助进一步了解精神疾病和阿尔茨海默病等大脑疾病的原因，从而为治疗这些疾病提供可能性。”