信号通路
  • Anti-infection
    Arenavirus
    Bacterial
    CMV
    Enterovirus
    Filovirus
    Fungal
    HBV
    HCV
    HIV
    HSV
    Influenza Virus
    Parasite
    Reverse Transcriptase
    RSV
    SARS-CoV
    Virus Protease
  • Antibody-drug Conjugate/ADC Related
    ADC Cytotoxin
    ADC Linker
    Drug-Linker Conjugates for ADC
    PROTAC-linker Conjugate for PAC
  • Apoptosis
    Apoptosis
    FKBP
    Bcl-2 Family
    c-Myc
    Caspase
    DAPK
    Ferroptosis
    IAP
    MDM-2/p53
    PKD
    RIP kinase
    Survivin
    Thymidylate Synthase
    TNF Receptor
  • Autophagy
    Autophagy
    LRRK2
    Mitophagy
    ULK
  • Cell Cycle/DNA Damage
    Antifolate
    APC
    ATM/ATR
    Aurora Kinase
    Casein Kinase
    CDK
    Checkpoint Kinase (Chk)
    CRISPR/Cas9
    Deubiquitinase
    DNA Alkylator/Crosslinker
    DNA-PK
    DNA/RNA Synthesis
    Eukaryotic Initiation Factor (eIF)
    G-quadruplex
    Haspin Kinase
    HDAC
    HSP
    IRE1
    Kinesin
    LIM Kinase (LIMK)
    Microtubule/Tubulin
    Mps1
    Nucleoside Antimetabolite/Analog
    p97
    PAK
    PARP
    PERK
    Polo-like Kinase (PLK)
    PPAR
    RAD51
    ROCK
    Sirtuin
    SRPK
    Telomerase
    TOPK
    Topoisomerase
    Wee1
  • Cytoskeleton
    Arp2/3 Complex
    Dynamin
    Gap Junction Protein
    Integrin
    Kinesin
    Microtubule/Tubulin
    Mps1
    Myosin
    PAK
  • Epigenetics
    AMPK
    Aurora Kinase
    DNA Methyltransferase
    Epigenetic Reader Domain
    HDAC
    Histone Acetyltransferase
    Histone Demethylase
    Histone Methyltransferase
    JAK
    MicroRNA
    PARP
    PKC
    Protein Arginine Deiminase
    TAM Receptor
    Sirtuin
  • GPCR/G Protein
    5-HT Receptor
    Adenosine Receptor
    Adenylate Cyclase
    Adiponectin Receptor
    Adrenergic Receptor
    Angiotensin Receptor
    Bombesin Receptor
    Bradykinin Receptor
    Cannabinoid Receptor
    CaSR
    CCR
    CGRP Receptor
    Cholecystokinin Receptor
    CRFR
    CXCR
    Dopamine Receptor
    EBI2/GPR183
    Endothelin Receptor
    GHSR
    Glucagon Receptor
    Glucocorticoid Receptor
    GNRH Receptor
    GPCR19
    GPR109A
    GPR119
    GPR120
    GPR139
    GPR40
    GPR55
    GPR84
    Guanylate Cyclase
    Histamine Receptor
    Imidazoline Receptor
    Leukotriene Receptor
    LPL Receptor
    mAChR
    MCHR1 (GPR24)
    Melanocortin Receptor
    Melatonin Receptor
    mGluR
    Motilin Receptor
    Neurokinin Receptor
    Neuropeptide Y Receptor
    Neurotensin Receptor
    Opioid Receptor
    Orexin Receptor (OX Receptor)
    Oxytocin Receptor
    P2Y Receptor
    Prostaglandin Receptor
    Protease-Activated Receptor (PAR)
    Ras
    RGS Protein
    Sigma Receptor
    Somatostatin Receptor
    TSH Receptor
    Urotensin Receptor
    Vasopressin Receptor
  • Immunology/Inflammation
    Arginase
    Aryl Hydrocarbon Receptor
    CCR
    Complement System
    COX
    CXCR
    FLAP
    Histamine Receptor
    IFNAR
    Interleukin Related
    IRAK
    MyD88
    NO Synthase
    NOD-like Receptor (NLR)
    PD-1/PD-L1
    PGE synthase
    Salt-inducible Kinase (SIK)
    SPHK
    STING
    Thrombopoietin Receptor
    Toll-like Receptor (TLR)
    CD73
    Reactive Oxygen Species
    Galectin
  • JAK/STAT Signaling
    EGFR
    JAK
    Pim
    STAT
  • MAPK/ERK Pathway
    ERK
    JNK
    KLF
    MAP3K
    MAP4K
    MAPKAPK2 (MK2)
    MEK
    Mixed Lineage Kinase
    MNK
    p38 MAPK
    Raf
    Ribosomal S6 Kinase (RSK)
  • Membrane Transporter/Ion Channel
    ATP Synthase
    BCRP
    Calcium Channel
    CFTR
    Chloride Channel
    CRAC Channel
    CRM1
    EAAT2
    GABA Receptor
    GlyT
    HCN Channel
    iGluR
    Monoamine Transporter
    Monocarboxylate Transporter
    Na+/Ca2+ Exchanger
    Na+/HCO3- Cotransporter
    Na+/K+ ATPase
    nAChR
    NKCC
    P-glycoprotein
    P2X Receptor
    Potassium Channel
    Proton Pump
    SGLT
    Sodium Channel
    TRP Channel
    URAT1
  • Metabolic Enzyme/Protease
    15-PGDH
    5 alpha Reductase
    5-Lipoxygenase
    Acetyl-CoA Carboxylase
    Acyltransferase
    Adenosine Deaminase
    Adenosine Kinase
    Aldehyde Dehydrogenase (ALDH)
    Aldose Reductase
    Aminoacyl-tRNA Synthetase
    Aminopeptidase
    Angiotensin-converting Enzyme (ACE)
    Arginase
    ATGL
    ATP Citrate Lyase
    Carbonic Anhydrase
    Carboxypeptidase
    Cathepsin
    CETP
    COMT
    Cytochrome P450
    Dipeptidyl Peptidase
    Dopamine β-hydroxylase
    Drug Metabolite
    E1/E2/E3 Enzyme
    Elastase
    Endogenous Metabolite
    Enolase
    FAAH
    FABP
    Factor Xa
    Farnesyl Transferase
    Fatty Acid Synthase (FAS)
    FXR
    Glucokinase
    GSNOR
    Gutathione S-transferase
    HCV Protease
    Hexokinase
    HIF/HIF Prolyl-Hydroxylase
    HIV Integrase
    HIV Protease
    HMG-CoA Reductase (HMGCR)
    HSP
    Indoleamine 2,3-Dioxygenase (IDO)
    Isocitrate Dehydrogenase (IDH)
    Lactate Dehydrogenase
    LXR
    MAGL
    Mineralocorticoid Receptor
    Mitochondrial Metabolism
    MMP
    NADPH Oxidase
    Nampt
    NEDD8-activating Enzyme
    Neprilysin
    PAI-1
    PDHK
    PGC-1α
    Phosphatase
    Phosphodiesterase (PDE)
    Phospholipase
    Procollagen C Proteinase
    Proteasome
    Pyruvate Kinase
    RAR/RXR
    Renin
    ROR
    Ser/Thr Protease
    SGK
    Stearoyl-CoA Desaturase (SCD)
    Thrombin
    Tryptophan Hydroxylase
    Tyrosinase
    Xanthine Oxidase
    Glutaminase
    Glutathione Peroxidase
  • Neuronal Signaling
    5-HT Receptor
    AChE
    Adenosine Kinase
    Amyloid-β
    Beta-secretase
    CaMK
    CGRP Receptor
    COMT
    Dopamine Receptor
    Dopamine Transporter
    FAAH
    GABA Receptor
    GlyT
    iGluR
    Imidazoline Receptor
    mAChR
    Melanocortin Receptor
    Melatonin Receptor
    Monoamine Oxidase
    nAChR
    Neurokinin Receptor
    Opioid Receptor
    Serotonin Transporter
    γ-secretase
  • NF-κB
    IKK
    Keap1-Nrf2
    MALT1
    NF-κB
  • PI3K/Akt/mTOR
    Akt
    AMPK
    ATM/ATR
    DNA-PK
    GSK-3
    MELK
    mTOR
    PDK-1
    PI3K
    PI4K
    PIKfyve
    PTEN
  • PROTAC
    E3 Ligase Ligand-Linker Conjugate
    Ligand for E3 Ligase
    PROTAC
    PROTAC Linker
    PROTAC-linker Conjugate for PAC
    Ligand for Target Protein for PROTAC
    SNIPER
    Target Protein Ligand-Linker Conjugate
  • Protein Tyrosine Kinase/RTK
    Ack1
    ALK
    Bcr-Abl
    BMX Kinase
    Btk
    c-Fms
    c-Kit
    c-Met/HGFR
    Discoidin Domain Receptor
    DYRK
    EGFR
    Ephrin Receptor
    FAK
    FGFR
    FLT3
    IGF-1R
    Insulin Receptor
    IRAK
    Itk
    PDGFR
    PKA
    Pyk2
    ROS
    Src
    Syk
    TAM Receptor
    Trk Receptor
    VEGFR
    RET
  • Stem Cell/Wnt
    Casein Kinase
    ERK
    Gli
    GSK-3
    Hedgehog
    Hippo (MST)
    JAK
    Notch
    Oct3/4
    PKA
    Porcupine
    ROCK
    sFRP-1
    Smo
    STAT
    TGF-beta/Smad
    Wnt
    YAP
    β-catenin
    γ-secretase
  • TGF-beta/Smad
    PKC
    ROCK
    TGF-beta/Smad
    TGF-β Receptor
  • Vitamin D Related
    VD/VDR
  • Others
    Androgen Receptor
    Aromatase
    Estrogen Receptor/ERR
    Progesterone Receptor
    Thyroid Hormone Receptor
    Others
  • Inhibitory Antibodies
  • Cytokines
  • ADC
  • Epigenetic Reader Dom

一种用于降解血凝块的药物或可用于治疗COVID-19患者中出现的急性呼吸窘迫

一项新的研究中,来自美国麻省理工学院和科罗拉多大学丹佛分校的研究人员提出了一种权宜之计,他们认为这可能帮助患有急性呼吸窘迫的COVID-19患者。他们认为通过重新利用一种如今用于治疗血凝块的药物,他们可能在呼吸机不起作用或无法获得呼吸机的情况下为人们提供帮助。相关研究结果于2020年3月20日在线发表在Journal of Trauma and Acute Care Surgery期刊上,论文标题为“Is There a Role for Tissue Plasminogen Activator (tPA) as a Novel Treatment for Refractory COVID-19 Associated Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)?”。

图片来自Wikimedia, MedicineFTWq

马萨诸塞州和科罗拉多州的三家医院正在制定计划,以便在危重的COVID-19患者中测试这种方法。这种药物称为组织纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator, tPA),通常用于治疗心脏病和中风患者。该方法基于来自中国和意大利的最新数据,即COVID-19患者患有严重的血液凝块疾病,从而导致呼吸衰竭。

论文通讯作者、麻省理工学院的Michael Yaffe教授说,“如果这能奏效,我也希望它将成功,那么它有可能会迅速扩大规模,这是因为每家医院的药房都有这种药物。我们不必制造新的药物,也不必开展与新药相同的测试。这是一种我们已在使用的药物。我们只是在尝试改变它的用途。”

降解血凝块

在一项针对中国武汉COVID-19疫情的大规模研究中,发现5%的患者需要重症监护,而2.3%的患者需要呼吸机。美国许多医生和公共卫生官员担心,对于所有需要呼吸机的COVID-19患者来说,呼吸机可能不够。在中国和意大利,尽管获得了最大的支持,但仍有大量需要呼吸机的患者死于呼吸衰竭,这表明需要其他的治疗方法。

这些研究人员如今提出的这种治疗方法是基于对呼吸衰竭期间肺部发生变化的多年研究成果。在此类患者中,血凝块经常在肺部形成。称为微血栓的很小血凝块也会在肺部血管中形成。这些微小的血凝块会阻止血液进入肺部的空气空间,那里通常是血液充氧的地方。

这些研究人员认为,有助于溶解血液凝块的tPA可能帮助患有急性呼吸窘迫的患者。作为一种在我们体内发现的一种天然蛋白,tPA可将纤溶酶原转化为可降解血凝块的纤溶酶。通常给心脏病患者或中风患者提供较大剂量的tPA以溶解引起心脏病或中风的血凝块。

动物实验和一项人体临床试验已表明该方法可能有效地治疗呼吸窘迫。在这项于2001年开展的人体临床试验中,20名在遭受创伤或患上败血症后出现呼吸衰竭的患者被给予了激活纤溶酶原的药物(尿激酶或链激酶,但不是tPA)。这项临床试验中的所有患者都患有严重的呼吸窘迫,以至于他们原本不可能存活下来,但其中有30%的患者在治疗后得以存活。

迄今为止,这是唯一一项使用纤溶酶原激活剂治疗人类呼吸衰竭的研究,这主要是因为改进的呼吸机策略一直有效。Yaffe说,对于许多COVID-19患者而言,情况似乎并非如此。

在COVID-19患者中尝试这种治疗的想法部分是由于这些研究人员在过去的几年中一直在研究创伤性损伤后可在肺部中发生的炎症和异常出血。事实证明,COVID-19患者还遭受与炎症相关的组织损伤,这可从这些患者的尸检结果中观察到,并且可能有助于血凝块形成。

Yaffe说,“我们从欧洲和纽约的重症监护室同事那里获悉,许多重症COVID-19患者都是血液凝固性过高的,这意味着除了肺部功能衰竭外,他们的静脉血栓正在形成,而且他们的肾脏和心脏也因血栓而出现功能衰竭。有大量的基础科学支持这个观点,即这个方法应该是有益的。当然,棘手的部分是找出正确的剂量和给药途径。但是我们要追求的目标已经过充分验证。”

潜在益处

这些研究人员将根据美国食品药品管理局(FDA)的“同情使用”计划在患者中测试tPA,该计划允许在没有其他治疗选择的情况下使用实验性药物。Yaffe说,如果这种药物在初始的一批患者中有帮助的话,那么它的使用范围可能会进一步扩大。

他说,“我们获悉,该临床试验将由生物医学高级研究与开发局(Biomedical Advanced Research and Development Authority, BARDA)资助,美国国家卫生研究院(NIH)主任Francis Collins在昨天下午获悉了这种方法。作为tPA的制药商,基因泰克(Genentech)公司已为这项初始的临床试验捐献了这种药物,并表示如果初始的患者反映令人鼓舞的话,它将迅速扩大它的使用规模。”

根据来自科罗拉多州大学的同事们的最新数据,这些研究人员计划将静脉给送这种药物和/或直接将它滴入气道。这种静脉给药途径目前用于治疗中风患者和心脏病患者。他们的想法是在两小时内迅速服用一剂,然后在22个小时内缓慢服用同等剂量的药物。作为一家由前麻省理工学院研究人员创建的公司,applied BioMath如今正在研究可能有助于优化给药时间表的计算模型。

Yaffe说,“它能起作用当然好,但是我们迄今为止并不知道它是否会成功,不过如果成功的话,它有很大的迅速扩大使用规模的潜力。公共卫生的好处是显而易见的。我们可以使人们更快地脱离呼吸机,并且有可能防止人们继续使用呼吸机。”


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